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CAR-M能治療阿爾茲海默?

更新時間:2025-06-13   點擊次數:416次

嵌合抗原受體在阿爾茲海默癥治療中的應用

嵌合抗原受體  (CAR)  T細胞療法是一種免疫療法,在治療某些類型的癌癥方面表現出顯著的效果。通過重新設計白細胞 (也就是 T 細胞) 上的表面蛋白,CAR-T 療法使這些免疫細胞能夠對腫瘤有吞噬作用。在某些情況下,這種創新療法已被證明比晚期癌癥的常規療法更有效,并且已獲得美國食品藥品管理局  (FDA)  批準用于治療白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。最近,一些研究將癌細胞上的 CAR 基因靶向蛋白在巨噬細胞  (CAR-M)  中表達,用于增加其吞噬和殺滅腫瘤的能力。這類被設計的 CAR-M 在實體瘤的歸巢和浸潤方面已顯示出優于 CAR-T 的優勢。JCI Insights發表的一項新研究探討了 CAR-M 療法在患病率不斷上升且仍然難以治療的疾病 (如阿爾茨海默病) 中的潛在應用。

 

β-淀粉樣蛋白的積累是阿爾茨海默病進展的關鍵催化劑。最初形成不溶性β-折疊,然后進一步聚集成淀粉樣蛋白原纖維和斑塊。這些斑塊激活神經毒性級聯,導致tau過度磷酸化并聚集成神經纖維纏結 (NFT) ,從而導致神經毒性和神經退化。圣路易斯華盛頓大學的研究人員表明,CAR-M技術可被用于降解致病性β-淀粉樣蛋白斑塊。

 

CAR-M 在培養物中結合并吸收β-淀粉樣蛋白

為了靶向致病性β-淀粉樣蛋白原纖維和斑塊,研究人員首先使用 FDA 批準的用于治療阿爾茨海默病的藥物Aducanumab,以scFv  (單鏈可變區片段) 形式設計了獨-特的 CAR-M 構建體 (稱為β-淀粉樣蛋白 CAR-M) 。在巨噬細胞中逆轉錄病毒表達β-淀粉樣蛋白 CAR 構建體后,通過流式細胞術分析 Alexa Fluor 488 標記的StressMarq 的人源合成β-淀粉樣蛋白 1-42 肽 (目錄號 SPR-485 ) 的攝取情況,從而評估 CAR 功能。此階段的觀察結果令人鼓舞:β-淀粉樣蛋白 CAR-M 顯示出結合和重新吸收培養物中的單體β-淀粉樣蛋白肽的能力, 而對應的 CAR-M 對照 (靶向 EphA2 受體) 則沒有顯示出這樣的能力。

 

通過使用共聚焦顯微鏡監測β-淀粉樣蛋白CAR-Ms 對神經毒性蛋白的吞噬作用,進一步證實了β-淀粉樣蛋白的吸收。LAMP-1 共定位進一步表明β-淀粉樣蛋白被降解并運輸到β-淀粉樣蛋白CAR-Ms 中的溶酶體區室。

 

此外,β-淀粉樣蛋白 CAR-M 能夠吸收單體、寡聚體和纖維狀β-淀粉樣蛋白。這是通過測量 StressMarq 的單體β-淀粉樣蛋白 1-42 肽  (目錄號 SPR-485 ) 、β-淀粉樣蛋白 1-42 寡聚體  (目錄號 SPR-488 )  和β-淀粉樣蛋白焦谷氨酸 3-42 前體原纖維  (目錄號 SPR-492 )  的吸收得出的結論。

 

除了識別β-淀粉樣蛋白相關抗原呈遞外,理想的CAR結構還應包含細胞內胞質結構域,這對于細胞信號傳導功能必-不可少。β-淀粉樣蛋白CAR-M含有Fc受體 ( FcRγ ) 的吞噬共同γ鏈。對這些β-淀粉樣蛋白CAR-M調節的下游分子的檢查證實,CAR結構通過上調CD40和CD86等共刺激分子來實現其功能。

 

CAR-M可在體外減少 β 淀粉樣蛋白斑塊負荷

接下來,研究人員在阿爾茨海默病的 APP/PS1 小鼠模型中評估了 CAR-T 療法的體外效果。該模型通常用于研究阿爾茨海默病病理,并且可產生大量β-淀粉樣蛋白,在腦切片中很容易識別。在 APP/PS1 小鼠模型的腦切片上孵育淀粉樣蛋白β CAR-M 能夠顯著減少斑塊負擔。

 

第一代 CAR-M 的一個局限性是,當將細胞注射到 APP/PS1 小鼠模型的海馬內時,細胞的持久性有限。事實上,CAR 免疫療法有限的持久性對患者治療構成了挑戰,并且是造成 T 細胞衰竭的主要原因。

 

表達 M-CSF 的β-淀粉樣蛋白CAR-M 可減少海馬體內斑塊負荷

隨后,研究人員致力于改進第一代 β-淀粉樣蛋白CAR- M,并提供一種更有效的替代方案,增強體內穩定性。由于 β-淀粉樣蛋白CAR-M 需要外源性細胞因子才能存活,因此開發了第二代細胞,該細胞分泌巨噬細胞集落刺激因子  (M-CSF) ——種促進巨噬細胞成熟的細胞因子。此外,在引入第二代 β-淀粉樣蛋白CAR-M 之前,老年 APP/PS1 小鼠海馬中的內源性小膠質細胞通過使用預處理治療而減少。

 

盡管小膠質細胞在阿爾茨海默病中具有神經保護作用,但它們也能夠誘導慢性促炎反應,從而導致神經毒性和神經元損傷的惡性循環。為了降低內源性小膠質細胞水平,低劑量化療藥物白消安與 CSF-1 抑制劑 PLX5622 聯合使用作為預處理治療。之后這種預處理治療與第二代β-淀粉樣蛋白CAR-Ms 相結合,得到了很好的效果。神經元細胞表現出更好的存活結果,同時體內β-淀粉樣蛋白斑塊負荷顯著減少。

 

在 CAR-M 開發中使用StressMarq產品(如需購買相關產品,請聯系Stressmarq授權代理商欣博盛生物)

CAR-T 細胞免疫療法已被證明在白血病和淋巴瘤病例中非常成功,緩解率高達 93% 2。Kim等人的研究成功評估了 CAR-M 療法是否對治療阿爾茨海默病有效。由于這種神經退行性疾病在老齡化人口中越來越普遍,科學家們正在不斷尋找新的和有前景的治療途徑。StressMarq 的單體β-淀粉樣蛋白1-42 肽 (目錄號 SPR-485 ) 、β-淀粉樣蛋白1-42 寡聚體 (目錄號 SPR-488 ) 和β-淀粉樣蛋白焦谷氨酸 3-42 前體原纖維 (目錄號 SPR-492 ) 使研究人員能夠通過基因編輯的β-淀粉樣蛋白CAR-M 檢測其對β-淀粉樣蛋白的吞噬作用,然后將其精進為更有效的第二代迭代。

StressMarq產品.png

 

人源合成β-淀粉樣蛋白1-42 單體 (目錄號 SPR-485 ,左) 、低聚物 (目錄號 SPR-488 ,中) 和前體原纖維 (目錄號 SPR-487 ,右) 的 TEM。使用磷鎢酸和醋酸鈾酰染色,在碳涂層 400 目銅網上以 80 Kv采集圖像。比例尺 = 100 nm。

 

總結

阿爾茨海默病發病機制中最早出現的病理現象之一是β-淀粉樣蛋白聚集形成原纖維,并沉積在淀粉樣斑塊中。Kim等人發現 CAR 巨噬細胞免疫療法具有減少β-淀粉樣蛋白積累的能力,這可能對于防止阿爾茨海默病早期階段后的疾病進展至關重要。本研究中提供的數據支持 CAR T 細胞免疫療法在癌癥治療之外的應用,為對抗神經退行性疾病的新方法打開了大門。

 

相關產品信息

產品貨號

產品名稱

產品規格

SPR-485

Amyloid   Beta Peptide 1-42 (HFIP treated) Monomers

100   µg/500 µg/1 mg

SPR-488

Amyloid   Beta 1-42 Oligomers

100   µg/100 µg x2/100 µg x5

SPR-492

Amyloid   Beta Pyroglutamate 3-42 Pre-formed Fibrils

100   µg/100 µg x2/100 µg x5

 

參考文獻

  1. Chimeric antigen receptor      macrophages target and resorb amyloid plaques. Kim, A.B. et      al. JCI Insight. 2024.

  2. Chimeric antigen receptor      T-cell therapy clinical results in pediatric and young adult B-ALL.      DiNofia, A.M. & Maude, S.L. Hemasphere. 2019.

 

StressMarq是神經退行性疾病研究領域獨-特的纖維狀、寡聚體和單體蛋白制劑的市場領-導者。請訪問StressMarq的網站或聯系StressMarq中國授權代理商-欣博盛生物,了解種類繁多的tau 、β-淀粉樣蛋白和α 突觸核蛋白構建體的詳細信息,以及相關產品的其他發表文獻列表。

 

 

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