高分文獻解讀｜新型PDC藥物抑制內皮細胞介導的T淋巴細胞凋亡

近期，上海藥物所李亞平團隊與上海科技大學張鵬程團隊合作在《Advanced Materials》（IF=29.4）上發表題為“Inhibiting endothelial cell-mediated T lymphocyte apoptosis with integrin-targeting peptide-drug conjugate filaments for chemoimmunotherapy of triple-negative breast cancer"的研究。該項研究中，研究團隊構建了由多肽-藥物偶聯物（PDC）自組裝形成的多肽納米纖維，通過協同調控TECs和腫瘤細胞，緩解TECs介導的T淋巴細胞功能障礙，提高三陰性乳腺癌（TNBC）的治療效果。這項研究提出了一種有前景的TNBC化療免疫治療策略。

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在該項研究中，使用了欣博盛生物（NeoBioscience Technology Co, Ltd）的Mouse VEGF, IL-10,IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 ELISA kits，用于檢測細胞培養上清液中相關細胞因子的含量。

研究詳情

促血管生成信號的不平衡混合引起的血管生成的慢性激活是癌癥進展的標志性事件，高水平的血管生成與諸多癌癥的不良預后息息相關相關，如三陰性乳腺癌（TNBC），它比其他類型的乳腺癌更具有血管生成性。鑒于血管生成的危害性，抗血管生成藥物如Bevacizumab和Axitinib已被批準。然而，抗血管生成治療的效果仍然不理想。

研究人員利用谷胱甘肽響應性linker分子將7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN38）與羧基端帶有Arg-Gly-Asp-Arg（RGDR）或His-Lys-Asp（HKD）序列的親水多肽偶聯，獲得了SN38-HKD和SN38-RGDR兩種PDC，接著利用共組裝技術，篩選SN38-RGDR用量，得到了具有最佳TNBC細胞和TECs靶向能力的多肽纖維SN38-HKD/RGDR。

研究表明，SN38-HKD/RGDR通過減少TECs的前列腺素E2（PGE2），降低骨髓來源巨噬細胞和腫瘤細胞的血管內皮生長因子（VEGF）和白介素10（IL-10）的水平，從而協同下調TECs的FasL表達。

進一步研究發現，SN38-HKD/RGDR降低了腫瘤內PGE2、VEGF和IL-10三種因子的水平，進而協同下調TECs的FasL表達，減少FasL介導的浸潤T淋巴細胞凋亡。此外，SN38-HKD/RGDR還具有誘導腫瘤細胞免疫原性細胞死亡的活性，激活抗腫瘤免疫。

SN38-HKD/RGDR的兩種作用機制協同，增加了瘤內CD8+ T細胞的浸潤和活力，抑制了原發瘤生長和腫瘤肺轉移。

文獻引用

Cai Y, Zhu B, Shan X, Zhou L, Sun X, Xia A, Wu B, Yu Y, Zhu HH, Zhang P, Li Y. Inhibiting Endothelial Cell-Mediated T Lymphocyte Apoptosis with Integrin-Targeting Peptide-Drug Conjugate Filaments for Chemoimmunotherapy of Triple-Negative Breast Cancer. Adv Mater. 2023 Oct 17:e2306676. doi: 10.1002/adma.202306676. Epub ahead of print. PMID: 37847869.

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