乳酸通過與可溶性腺苷酸環化酶結合調控鐵代謝

乳酸(LA)的過量產生可能發生在運動期間或者許多疾病中，例如癌癥中。個人伴有高乳酸血癥的患者常表現為貧血、血清鐵減少以及一種鐵代謝關鍵調控因子—鐵調素（hepcidin）升高。然而，目前尚不清楚乳酸是否以及如何調節鐵調素的表達。近期，中國科學院生態環境科學研究中心劉思金老師團隊在期刊《Cell Metabolism》（IF=29）上發表題為“Lactate modulates iron metabolism by binding soluble adenylyl cyclase"的文章，展示乳酸與正常肝細胞中的可溶性腺苷酸環化酶(sAC)結合，并影響正常肝細胞中的全身鐵穩態，上調小鼠鐵調素的表達。該研究將高乳酸血癥與缺鐵聯系起來，為運動員和乳酸酸中毒患者的貧血提供了一個全新的機制的闡述。該研究闡明了代謝與鐵穩態之間的關聯，乳酸誘導的鐵調素表達對病理學與治療均有重要意義。

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本文中使用了欣博盛QuickCyto® Human IL-6 ELISA kit (Quick Test)、QuantiCyto® Human CRP ELISA kit 與 QuickCyto® Mouse IL-6 ELISA kit (Quick Test)，檢測了血清樣本中目標蛋白的含量。

研究詳情

先前人們通常認為乳酸（LA）是糖酵解過程中的廢產物，而現在人們逐漸認識到它是一種重要的能量來源底物和信號分子。

通過分析健康年輕人志愿者血清乳酸與鐵調素水平的關系，研究發現血清中乳酸的濃度與鐵調素呈正相關，與血清鐵呈負相關。為了進一步了解乳酸如何調節鐵調素，志愿者們接受了Wingate測試，證實了先前的研究結果，對比沒有運動時的數據，運動后血清鐵的水平下降，這一發現表明運動后鐵調素的增加促使了血清鐵的變化，在游泳小鼠中也觀察到了類似的變化。

為了了解乳酸如何促進鐵調素表達，研究人員根據在健康參與者中觀察到的結果，用高濃度乳酸處理了各種正常肝細胞（NCTC-1469、AML-12 和 L02）和肝癌（Hepa1-6 和 HCCLM3）細胞系，重點研究了乳酸在相對高濃度下調節鐵調素表達的作用，鐵調素表達在短時間內對高濃度乳酸快速響應，而較低濃度要12小時才能發揮作用；該濃度與某些生理狀態（如運動）和各種病理條件具有更大的相關性。

GPR81與GPR132均為得到廣泛研究的與tmAC相關的乳酸受體。然而，在該研究中，敲低GPR81與GPR132或添加tmAC抑制劑并不影響乳酸在促進鐵調素表達中的作用，sAC抑制劑卻可以中和乳酸的作用。這些結果說明GPR81與GPR132可能參與乳酸誘導的鐵調素表達。

此外，乳酸對體內肝臟鐵調素表達也有類似的影響。研究人員發現乳酸與正常肝細胞中的可溶性腺苷酸環化酶結合，并通過增加鐵調素的表達來影響小鼠全身性鐵穩態。體外、體內和計算機實驗均表明，LA-sAC相互作用提高了環磷酸腺苷（cAMP）的水平，從而激活了PKA-Smad1/5/8信號通路，進而增強了鐵調素的轉錄。

該研究將高乳酸血癥與缺鐵聯系起來，為運動員和乳酸酸中毒患者貧血的原因提供了解釋，認為乳酸可能是導致參加耐力運動的運動員出現多因素貧血的一大因素。據悉，在運動和許多疾病（如癌癥）中可能會產生過量的乳酸。高乳酸血癥患者通常具有貧血、血清鐵降低和鐵調素升高的癥狀。研究結果表明，乳酸會加劇缺鐵，從而建立了高乳酸血癥和缺鐵性貧血之間的聯系。研究人員還認為，乳酸誘導的鐵調素的產生可能具有生理和病理意義。過量的乳酸主要由肝臟通過糖異生（Cori 循環）和 ATP 生成（氧化磷酸化，TCA）清除，過程需要多種酶的參與。另一方面，鐵是多種蛋白質組成的關鍵成分，它可以以有機輔助因子的形式存在，如血紅素，也可以作為無機輔助因子存在，如鐵螯合酶中的元素鐵或鐵硫簇(ISCs)。乳酸誘導鐵調素降低細胞膜上 FPN 的濃度和活性，并升高細胞內鐵，可能有助于線粒體清除乳酸。

然而，長時間運動過程中，骨骼肌或浸潤的免疫細胞會合成和分泌IL-6，從而導致微炎癥。在該篇研究中，無法通過肌肉活檢評估志愿者的微炎癥。因此，要確認微炎癥不足以升高血清IL-6水平仍然具有挑戰性。此外，未來需要更多的酶動力學研究與乳酰化機制研究。

文獻引用：

Liu W, Zhang S, Li Q, et al. Lactate modulates iron metabolism by binding soluble adenylyl cyclase[J]. Cell Metabolism, 2023.

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